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[癌症肿瘤类] 艾滋病治疗阻断药(三合一)

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发表于 2019-9-24 12:59:28 | 显示全部楼层 |阅读模式
俄罗斯医药,天天都介绍:
艾滋病治疗阻断药(三合一)


活性物质:


替诺福韦(Tenofovir),恩曲他滨(Emtricitabine),利匹韦林(Rilpivirine)


发布规格


薄膜衣片200毫克+ 25毫克+ 300毫克:30个


药理作用


Eviplera是固定剂量的利比韦林,替诺福韦,恩曲他滨的联合药物。


作用机理


恩曲他滨是胞苷的核苷类似物。替诺福韦二富马酸富马酸酯在体内转化为替诺福韦,一种单核苷核苷(核苷酸)单磷酸腺苷的类似物。恩曲他滨和替诺福韦均具有针对人类免疫缺陷病毒(HIV-1和HIV-2)和乙型肝炎病毒的特异性活性。


Rilpivirin是一种二芳基嘧啶非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂。Rilpivirin活性是通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶介导的。


恩曲他滨和替诺福韦被细胞酶磷酸化,分别形成恩曲他滨三磷和替诺福韦二磷酸。体外研究表明,恩曲他滨,钩和替诺福韦都可以在细胞内完全磷酸化。恩曲他滨三磷酸和替诺福韦二磷酸通过竞争机制抑制HIV-1逆转录酶,导致病毒DNA链合成终止。


恩曲他滨三磷酸和替诺福韦二磷酸都是弱的哺乳动物DNA聚合酶抑制剂。目前尚无关于其对线粒体毒性的体外和体内数据。Rilpivirin不会抑制人的α和βDNA聚合酶和线粒体γDNA聚合酶。


体外抗病毒活性


恩曲他滨的组合。rilpivirin和tenofovir在细胞培养中表现出协同抗病毒活性。


在淋巴母细胞,MAGI-CCR5细胞系和外周血单核细胞上评估了恩曲他滨对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。恩曲他滨的50%有效浓度(EC 50)的值在0.0013至0.64μmol的范围内。恩曲他滨在细胞培养中表现出针对HIV-1亚型A,B,C,D,E,F和G的抗病毒活性(EC 50为0.007至0.075μmol),以及针对HIV-2菌株的特异性活性( EC 50值范围为0.007至1.5μmol。


与核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)(阿巴卡韦,去羟肌苷,拉米夫定,司他夫定,替诺福韦,和齐多夫定),非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)(地拉韦啶,依法韦仑。奈韦拉平和利匹韦林)和蛋白酶抑制剂(PI)恩曲他滨的组合的研究(安泼那韦,奈非那韦,利托那韦和沙奎那韦)具有累加或协同作用。


Rilpivirin在急性感染的T细胞系上对野生型实验室HIV-1菌株具有活性,EC 50 HIV-1 / IIIB 中位数为0.73 nmol(0.27 ng / ml)。尽管在vilro rilpivirin中对HIV-2的活性有限,EC 50值为2.510至10.830 nmol(920至3970 ng / ml),但在缺乏临床数据的情况下不建议治疗HIV-2 rilpivirine hydrochloride。


Rilpivirin还显示出对多种HIV-1 M组主要菌株(A,B,C,D,F,G,H亚型)的主要病毒株的抗病毒活性,EC 50值范围为0.07至1.01 nmol(0.03至0.37 ng) / ml)和主要的O组分离株,其EC 50值在2.88至8.45 nmol(1.06至3.10 ng / ml)的范围内。


在淋巴母细胞系,主要在单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞上评估了替诺福韦对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。替诺福韦的EC 50值为0.04至8.5μmol。


替诺福韦在细胞培养中表现出针对HIV-1亚型A,B,C,D,E,F,G和O的抗病毒活性(EC 50为0.5至2.2μmol),以及针对HIV-2菌株的特异性活性(EC 50值的范围是1.6μmol至5.5μmol)。


在替诺福韦与NRTIs(阿巴卡韦,二达诺辛,恩曲他滨,拉米夫定,司他夫定和齐多夫定),NNRTIs(地拉夫定,依非韦伦,奈韦拉平和利匹韦林)和PI(amprenavir,indinavir,nelfinavir,rindadivir的组合)的研究中


阻力


细胞培养


在体外以及在一些HIV-1感染患者中观察到了对恩曲他滨或替诺福韦的耐药性,这是由于用M184V或M1841密码子中的逆转录酶(RT)替代了恩曲他滨,或用了Tenofovir的逆转录酶密码子K65R。尚未发现对恩曲他滨或替诺福韦产生耐药性的其他机制。具有M184V / I突变的耐恩曲他滨的病毒显示对拉米夫定具有交叉耐药性,但仍易感染去羟肌苷,司他夫定,替诺福韦,扎西他滨和齐多夫定。


K65R密码子的突变也可能与对阿巴卡韦或二羟肌苷的抗性有关,并导致对这些药物以及拉米夫定,恩曲他比乌和替诺福韦的敏感性降低。替诺福韦不能用于HIV-1 K65R突变的患者。具有密码子K65R,M184V和K65R + M184V突变的HIV-1仍然对rilpivirin完全敏感。


在细胞培养物中,从各种性质和亚型的野生HIV-1类型分离了对Rilpivirine和NNRTI耐药的菌株。最常见的耐药性突变是L100I,K101E,V1081,E138K,V179F,Y181C,H221Y,F227C和M230I。


考虑到之前未接受过抗逆转录病毒治疗的患者体内和体外可获得的所有数据,以下突变会影响依普勒药物的活性:K65R,K101E,K101P,E138A,E138G,E138K,E138Q,E138R,V179L,Y181C,Y181I, Y181V,Ml841,M184V,H221Y,F227C,M230I和M230L(如果在治疗前检测到)。仅在使用Evipler药物治疗以前未接受过抗逆转录病毒治疗的患者时,才应考虑这些与耐药相关的突变。


这些抗药性相关的突变仅在先前未接受过治疗的患者体内被鉴定出来,因此不能用于预测抗逆转录病毒疗法病毒学无效的患者中Evipler药物的活性。


与使用其他抗病毒药物一样,在服用Evipler药物时应进行基因型耐药性研究。


先前未接受抗逆转录病毒疗法的HIV-1感染患者


在对III期临床试验(C209和C215)中接受恩曲他滨/替诺福韦+利哌韦林治疗的62位患者进行的数据综合分析中,发现病毒治疗失败,并且62位患者中有54位获得了耐药性发展方面的信息。已鉴定出与NNRTI耐药相关的氨基酸替代,并且最常见于此类患者:V90I,K101E,E138K / Q,Y181C,V189I和H221Y。然而,诸如V90I和V189I之类的突变的存在不影响治疗的有效性。超过3位患者在治疗期间显示出与NRTI耐药相关的突变:K65R,K70E,M184V / I和K219E。


交叉电阻


随着HIV-1对rilpivirine的耐药性的发展,对恩曲他滨和替诺福韦的交叉耐药性也没有发展,反之亦然。


细胞培养抗性


恩曲他滨:对恩曲他滨耐药的菌株在密码子M184V / I处表现出对拉米夫定的交叉耐药性,但仍对去羟肌苷,司他夫定,替诺福韦和齐多夫定敏感。带有替代作用的病毒株导致对司他夫定的敏感性降低,并且对齐多夫定-胸腺嘧啶核苷(M41L,D67N,K70R,L210W,T215Y / F,K219Q / E)或二羟肌苷(L74V)的抗药性突变仍然对Emtricitine敏感。含有K103N取代或与对rilpivirine和其他NNRTI耐药相关的其他取代的HIV-1对恩曲他滨仍然敏感。


Rilpivirin:在一组67个HIV-1重组实验室菌株中,其中一个RT密码子具有NNRTI抗性突变,包括最常见的K103N和Y181C突变,Rilpivirin对这些菌株中的64种(96%)显示出抗病毒活性。与对rilpivirine的敏感性丧失相关的一个密码子的抗性突变为:K101P和Y181V / I。


替诺福韦: K65R密码子的突变也可能与对阿巴卡韦或二羟肌苷的耐药性有关,并导致对这些药物以及拉米夫定,恩曲他滨和替诺福韦的敏感性降低,同时保持对齐多夫定的敏感性。


HIV-1对齐多夫定-胸腺嘧啶核苷类似物(包括M41L或L210W)具有三个或更多突变的患者表现出对替诺福韦的反应降低。


HIV-1感染和M184V突变与对阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的患者对替诺福韦的病毒学反应并未降低。突变为K103N和Y181C的患者,或与对rilpivirine和NNRTI耐药相关的替代患者,对替诺福韦敏感。


先前未接受抗逆转录病毒疗法的HIV-1感染患者


在对接受恩曲他滨/替诺福韦+利哌韦林治疗的患者进行的III期临床试验(C209和C215)中获得的数据的综合分析中,有54例病毒学治疗失败的患者可获得耐药性的表型信息,其中37例患者在治疗过程中失去了治疗敏感性恩曲他滨。29-分别为利匹韦林和2-替诺福韦。在这些患者中,有37例对拉米夫定耐药,28例对依曲韦林耐药,26例对依非韦伦耐药,12例对奈韦拉哌耐药。在某些情况下,对卡巴卡韦和/或去羟肌苷的敏感性下降。


药代动力学





吸收


一种片剂薄膜衣Evipler药物与一胶囊恩曲他滨胶囊200 mg,一种薄膜衣片剂,利福韦林(作为盐酸盐)25 mg和一种薄膜衣片剂,替诺福韦二氰胺(富马酸盐)245 mg的生物等效性通过对健康志愿者饭后服用单剂量来确定。以下与食物Eviplera口服给药,恩曲他滨迅速和广泛在肠道吸收到达Ç 最大的血浆中为2.5小时。随着最大 TDF在血浆中观察到2小时,并且C是最大血浆利必韦林通常在4-5小时内达到,HIV感染的患者口服替诺福韦富马酸替索罗非酯后迅速吸收并转化为替诺福韦。硬胶囊形式200 mg恩曲他滨的绝对生物利用度为93%。将200 mg恩曲他滨硬明胶胶囊与富含脂肪的饮食一起使用不会影响恩曲他滨AUC。替诺福韦空腹使用时,替诺福韦富马酸替诺福韦酯的口服生物利用度约为25%。富马酸替诺福韦酯与富马酸食品一起使用可增加口服生物利用度(替诺福韦的AUC增加约40%,最大 C约14%)。没有证据表明利比韦林具有绝对的生物利用度。空腹服用利必韦林的情况要比含卡路里的普通热量食物(533大卡)或高脂肪食物(928大卡)低约40%。仅与蛋白强化饮料一起服用盐酸利匹韦林时,与食物一起服用时,利匹韦林的暴露量降低了50%。空腹或仅用蛋白强化饮料服用盐酸利哌韦林会降低血浆中利培韦林的浓度,这可能会降低依维普勒药物的治疗效果。为了获得最佳吸收水平,应与食物一起服用Evipler药物。


分配


静脉给药后,恩曲他韦和替诺福韦的各个成分的分布量分别为约1400 ml / kg和800 ml / kg。口服后,恩曲他滨和替诺福韦在体内广泛分布。慈母虫与人血浆蛋白的体外结合率






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